ACS Catal.：金属催化乙烯基氮杂环丙烷与对苯醌甲基化物衍生物的（4+3）环化反应

乙烯基氮杂环丙烷可以在金属催化下形成两性离子π-烯丙基金属中间体，使其在环化反应中形成氮碳碳（NCC）骨架。学者们利用乙烯基氮杂环丙烷为原料，通过（3+2）、（3+3）环化作用形成众多的五元和六元氮杂环，而利用其进行（4+3）环化反应构建七元环的案例却少有报导。因此，实现乙烯基氮杂环丙烷化合物的（4+3）环化反应具有很大的挑战性。

近日，江苏师范大学石枫教授和梅光建副教授课题组报导了铱催化乙烯基氮杂环丙烷与对苯醌甲基化物（p-QM）衍生物的（4+3）环化反应，该反应以中等至优异的收率构建了苯并氧氮杂卓骨架，并具有相当高的非对映选择性。此外，在钯催化剂和手性配体存在下，作者实现了催化的不对称（4+3）环化反应，并得到手性苯并氧氮杂卓衍生物，反应总体上具有中等的非对映选择性和高对映选择性。相关文章以“Metal-Catalyzed （4+3） Cyclization of Vinyl Aziridines with para-Quinone Methide Derivatives”为题发表于ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.8b03410）。

为了实现乙烯基氮杂环丙烷的（4+3）环化反应，作者设计了反应机制（Scheme 3）。在碱的作用下，邻羟苯基取代的对苯醌甲基化物衍生物变为具有高度亲核性的氧负离子化合物。同时，在金属催化剂的作用下，乙烯基氮杂环丙烷生成两性离子π-烯丙基金属中间体A，氧负离子进攻A得到中间体B。之后B进行分子内氮杂1,6-加成完成（4+3）环化反应，得到苯并氧氮杂卓骨架。

（来源：ACS Catal.）

为了验证反应的可行性，作者以对苯醌甲基化物衍生物1a和乙烯基氮杂环丙烷2a为底物探索反应条件（Table S1）。反应以Pd₂dbq₃·CHCl₃为催化剂，以Cs₂CO₃为碱，得到了产物(±)-3aa，非对映选择性为80:20 dr，但收率仅为36%。这一初步结果表明作者的设计是可行的。然后作者对催化剂、碱、溶剂以及温度进行进一步筛选。结果表明，反应以[Ir(cod)Cl]₂为催化剂，DMAP为碱，DCM为溶剂，可得到最佳收率（95%）和非对映选择性（93:7 dr）。

（来源：ACS Catal.）

在得到最佳的反应条件后，作者研究了（4+3）环化反应的适用性（Table 1）。底物1苯环上的R¹取代基不论是吸电子基还是供电子基都可以实现（4+3）环化反应，并且反应可以获得中等至良好的收率（45-96%）和良好至优异的非对映选择性（75:25->95:5 dr）（entries 1-13）。从1b、1f、1i的反应结果可以看出，甲氧基取代可以提高反应收率（entries 2, 6和9）。作者通过改变底物2苯磺酰基上的取代基发现，供电子、电中性和缺电子的取代基，都可以使（4+3）环化反应顺利进行，反应以中等至优异的收率（50-95%）和优异的非对映选择性（89:11-93:7 dr）得到(±)-3。

（来源：ACS Catal.）

在实现（4+3）反应后，作者开始探索这一反应的不对称催化模式（Table S2）。最初，在[Ir(Cod)Cl]₂和手性配体L1的催化下，1a与2a的模型反应生成了几乎外消旋的产物3aa。之后，作者发现金属催化剂由铱配合物转变为钯配合物可以提高产物的对映选择性。手性配体筛选的结果表明，L1是控制对映选择性的最佳配体。为了提高收率和对映选择性，作者对溶剂、反应温度、碱、催化剂等一系列反应条件进行了筛选。结果表明，以Pd₂(dba)₃·CHCl₃为催化剂，L1为配体，Cs₂CO₃为碱，CH₃CN为溶剂，1a和2a在20 ℃下反应可得到产物3aa，其收率为65%，非对映选择性为83:17 dr，对映选择性为96:4 er。

（来源：ACS Catal.）

总结：作者实现了铱催化对苯醌甲基化物衍生物与乙烯基氮杂环丙烷化合物（4+3）环化反应，合成了苯并氧氮杂卓，收率为40-96%，非对映选择性为70:30->95:5 dr。此外，作者还实现了在钯催化剂和手性配体存在下的不对称（4+3）环化反应，得到的手性苯并氧氮杂卓衍生物具有中等的非对映选择性和高对映选择性。

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